由于传统的化疗、放疗在杀灭癌细胞的同时也同时无差别的严重损害正常细胞，所以根据基因检测找到基因变异靶点（如EGFR、ALK、BTK等等），然后开发的小分子靶向药物有了很大发展，但是小分子靶向药物一般在使用几个月之后都会出现耐药性，所以它们也只能起到延长患者几个月生存期的作用。

    另一种抗癌思路不同于化疗、放疗的无差别细胞杀伤原理，但类似于小分子靶向药物的思路，从T淋巴细胞PD-1受体与癌细胞PD-L1配体结合使得T淋巴细胞对癌细胞杀灭作用失效的原理出发，通过开发抗PD-1受体单抗或开发抗PD-LI配体单抗，达到恢复T淋巴细胞杀灭癌细胞的免疫作用，被称之为免疫疗法。

    自从2014年美国默沙东公司的K药和百时美施贵宝的O药这两种抗PD-1单抗先后上市，其显著的疗效受到医生、患者、医药研究者的广泛关注；目前美国一共有3个抗PD-1单抗和3个抗PD-L1单抗及其各自适应症获批。中国也有2个进口抗PD-1单抗和2个进口抗PD-L1单抗，以及4个国产抗PD-1单抗及它们的适应症获批。

    天枢玉衡根据百济神州招股书申报稿及相关资料学习了免疫疗法原理及抗PD-1/PD-L1单抗药品的研发状况与市场竞争情况，形成工作笔记如下。

癌症免疫疗法及抗PD-1/PD-L1单抗笔记系列回顾：

Part.1   免疫疗法原理

Part.2

PD-1抗体和PD-L1抗体的研发现状

1、美国市场的获批的抗PD-1/PD-L1单抗及其适应症

     早在2014年，默沙东的帕博利珠单抗（pembrolizumab），也就是KEYTRUDA®可瑞达，俗称K药和百时美施贵宝的纳武利尤单抗（nivolumab）即OPDIVO®欧狄沃，俗称O药是最早上市的PD-1单抗。截至2020年12月31日，美国市场目前已有3种抗PD-1单抗药物和3种抗PD-L1单抗药物获批多种适应症，已获批抗PD-1及抗PD-L1单抗药物主要情况如下表所示。

表1：美国FDA已批准的PD-1和PD-L1单抗

数据来源：Frostsullivan及百济神州招股书申报稿。

注：1.截至2020年12月31日；     

        2.2020年12月，百时美施贵宝决定撤回OPDIVO®在美国获批的SCLC适应症市场；      

        3.表中所列获批时间为首个适应症获批的时间。

2、中国市场的获批的抗PD-1/PD-L1单抗及其适应症

     全球范围内抗PD-1/PD-L1候选药物临床试验竞争较为激烈，截至2020年12月31日，ClinicalTrials.gov共登记了4,121条临床试验，其中3,557个试验正在进行中，23.5%的试验处于临床I期，44.2%的试验处于临床II期，10.1%的试验处于临床III期。中国市场目前有15种抗PD-1候选药物处于临床II期及以上阶段、14种抗PD-L1候选药物处于临床或提交上市申请阶段，如下表所示：

表 3：中国市场临床II期以上的15种在研抗PD-1单抗一览表

数据来源：Frostsullivan。

注：1.截至 2020 年 12 月 31 日，不包括已获批药品的临床阶段适应症；       

       2.NDA指的是药品上市申请状态；        

       3.仅包含进入临床II 期及以后阶段的抗 PD-1单抗药物，不含双抗或抗体偶联药物。

表 4：中国市场临床在研14种抗PD-L1单抗一览表